L'histoire suit les traces d'un groupe de jeunes juifs depuis leur adolescence dans les rues de New York des années vingt, en passant par le prohibitionisme et jusqu'aux années soixante.  Il était une fois l'Amérique se concentre sur l'histoire des rapports entre Noodles et Max, une amitié intense détruite par le temps et par les grands changements historiques et politiques.